环胞霉素A(Cyclosporin A)治疗Graves眼病的临床观察　 北京协和医院 内分泌科：顾 锋(tsnfm01)

内容摘要:为观察免疫抑制剂环胞霉素A对重症Graves眼病的治疗作用。本文共观察了7例住院病人,其眼病的分期为IV-V期,平均年龄53.8±7.7岁(40-62岁),其中1例女性。环胞霉素A初始剂量为400mg/d,疗程3个月。临床记录其症状,体征以及影象学检查的变化。观察结果表明,环胞霉素A对重症Graves眼病有一定的治疗效果,与强的松合用疗效更加明显。

关键词:Graves眼病,环胞霉素 A

Graves眼病的发病机理可能与自身免疫过程有关,由于其确切机制至今仍然不清,目前尚无统一的治疗方法。除了眼部局部治疗,眼部及甲状腺放射治疗及手术外,常用的药物治疗为免疫抑制剂。这些药物包括肾上腺皮质激素,硫唑嘌呤,环磷酰胺,环胞霉素A,雷公藤等。另外还有应用血浆置换,免疫球蛋白静脉滴注治疗的病例报道。对这些方法的疗效报道的结果不一。1983年Weetman 等(1)应用环胞霉素A治疗2例Graves眼病取得了十分满意的效果。而Brabant G.和Howlett TA.的观察效果却不满意(2)(3)。1985年以后欧洲几组观察病例(4)-(12) ,得出结论:单独应用环胞霉素A治疗Graves眼病并不比强的松疗效显著,二者合用可以互相弥补各自的不足,可以减少强的松治疗减药过程中的复发问题。

目前国内尚未见应用环胞霉素A治疗Graves眼病的报道,我们的研究目的是观察环胞霉素A对于重症Graves眼病的疗效,对此种治疗进行了临床评价。

病例选择,用药和观察方法

一.病例的选择:

选择1990-1995年在我院住院的Graves眼病Ⅳ-Ⅴ期(美国甲状腺学会)(15)共7例,男性6例,女性1例,平均年龄53.8±7.7岁(40-62岁)。伴有甲状腺功能亢进症的5例,平均病程7.5±6.63月(0.5-18月),使用抗甲状腺药物控制甲状腺功能至正常范围。眼病的病程平均9.3±6.4月(3-22月)。在用环胞霉素A治疗前有6例接受过其它治疗方案(包括强的松5/6,环磷酰胺2/6,睑缝合术1/6),疗效均不满意且病情逐渐加重。其中4/7病人服用环胞霉素同时还用强的松10-40mg/天,后者的剂量逐渐递减(每1-2周减少5mg/天)。环胞霉素A治疗期间眼部局部的治疗(如滴剂,膏剂眼药，护眼罩等)及护理不变。

二.环胞霉素A的用量:

初始剂量200mg Q12h,住院观察疗程12周。根据病人的血药谷浓度调节药量(最低有效浓度为150ng/ml)(5)。1例病人始终保持初始剂量,4例病人8周后减为100mg Q12h。仅1例病人观察过程中(服药后5周)因为较明显的副作用而停药(原来转氨酶高的情况下升高,关节痛,手足麻木等)。坚持用药的病人中有1例因经济条件许可，病人持续用药6月。

三.观察方法:

每个病人在服药前,服药后每周记录症状及体征的变化(包括眼胀,光敏感,流泪,眼内异物感,复视,眼睑水肿,睑闭合不全,角膜炎,结膜炎,辐辏反射,突眼度,眼球活动等)。服药前及服药后每个月作眼部B超检查或眶部CT检查。药后每2周作血药谷浓度监测。按时记录药物的副作用.每1-2周作一次血液生化检查(包括T3,T4,FT3,FT4,TSH,TGA,MCA,空腹血糖,Cr,BUN,SGPT,Ca,P,AKP,血尿酸,血尿常规等)。出院后专科门诊随诊。

由于环胞霉素A价格昂贵,服药前均经解释说明征得病人同意进入观察组。

结 果

一.7例病人的一般情况(见表一)

二.病人的症状及体征:

7例病人中,除例2服药5周因SGPT升高明显,全身乏力,手足麻木,牙龈增生且突眼的症状加重停药外,其它病人在用药后5-7周,临床症状均有不同程度的减轻,突眼度下降2mm以上的有3例,下降最明显的例3为19--18降至15--13mm(其中有例4因双侧眼睑缝合无法测量突眼度,例6治疗前无突眼)。例6服药前后复视图的改善十分显著(见图一)。

三.眼部B超及眶部CT:

7例病人中,例3,例4因角膜炎未作眼部B超。而这2例病人眶部CT检查眼外肌增粗较服药前略有减轻。4例病人眼部B超检查,例1,例5,例7明显好转(例1,例7基本恢复正常,例1随诊一年半亦如此,例5单侧眼肌恢复正常,另一侧明显变小)(见表二)。例6治疗后6周眼肌轻度增粗,但主观症状及复视图明显好转。

四.环胞霉素A治疗的副作用(见表一):

7例病人中,6/7上腹不适,恶心;2/7牙龈增生及渗血;2/7口唇,手足麻木;1/7面部及耳垂毳毛增多;1/7关节痛;2/7头疼.以上症状停药后1-2周消失。1/7血清Cr增高(由服药前0.6上升至服药后13周的2.3mg/dl,停药后1周降至正常);1/7原来SGPT就高的病人SGPT上升,且胆红素升高;1/7血清淀粉酶轻度升高,停药后降至正常。例5治疗8周时,发生角结膜二重感染,对症治疗后好转。

五.7例病人随诊时间平均14.6±10.1月,最长两年半,随诊期间例1,例5,例7未用任何治疗突眼的药物,例2,例3,例4继续用强的松5mg/日维持剂量治疗,半年后停药。例6继续用环胞霉素200mg/d至半年停药。随诊期间病情无加重。

讨 论

环胞霉素A是从多孢木霉菌和柱孢霉菌的代谢产物中提取的,是由11个氨基酸组成的环化多肽。它选择性地抑制T细胞的功能,主要作用于免疫反应的诱导期和T细胞分化增殖的早期。体外试验发现,它能抑制IL-2的产生,并能抑制Th和Tc细胞表达IL-2受体。对B细胞的直接作用较弱,但由于本品对T细胞的作用而抑制T-依赖性体反应。对巨噬细胞和天然杀伤细胞(NK)细胞的抑制作用较弱,但可抑制巨噬细胞产生(IL-1)以及抑制依赖T细胞的干扰素产生.它对免疫性炎症有抗炎作用。

目前认为,Graves眼病是与T淋巴细胞有关的组织特异性自身免疫性疾病(13)。所以有人尝试用环胞霉素A来治疗Graves眼病。从本文观察的结果来看,对于重症Graves眼病来说,在试用其它药物疗效不满意时,环胞霉素A可以起到一定的治疗作用,特别是与强的松合用时,它可以减轻病人的眼部症状,这可能与它对免疫性炎症的作用有关。从本组资料来看,除1例中途停药外,其它病人均有不同程度的缓解。但是临床上也观察到,其客观指标的变化并不十分明显。Writte(6)的一组13例病人的报道,环胞霉素A初始剂量10mg/kg/d,4-7个月,其客观症状的改善明显,并且有4例病人仍在接受强的松治疗,而几乎没有客观症状的改善。Karlsson(8),Utech(4)(5)等几组的临床观察也证实了这一点,即环胞霉素A对Graves眼病,特别是其它药物效果不满意时,有一定的治疗作用,它与强的松合用时效果更加肯定。有两组前瞻性随机对照研究(9)(14)显示,单用强的松组比二者合用更容易复发,它们认为可能的机制是早期大量应用强的松可以溶解已经克隆的激活了的淋巴细胞,而环胞霉素A防止了淋巴细胞克隆的再现,抑制性T淋巴细胞得以扩散(10)。Prummel等(9)还对比了单用环胞霉素A和强的松的治疗效果,结果表明治疗反应强的松(11/18)优于环胞霉素A(4/18)。

从本组观察可以看出,环胞霉素A采用治疗剂量时有一定的副作用,6/7有消化道症状,2/7齿龈增生,麻木,1/7有多毛,头疼;生化检查1/7分别出现SGPT,Cr,淀粉酶的改变。文献中上述症状均有报道(9)(11)(13)(14),还见到有高血压的报道。但这些副作用停药后可自行消失。为了避免过多的副作用,进行血药浓度监测是十分必要的。关于环胞霉素A的用量,文献中有不同使用剂量的报道。有作者推荐使用的最大剂量是5.0mg/kg,调整药物的剂量使血清Cr的上升不超过30 %为宜(12)。本组的药物剂量较推荐剂量虽不是大的，但比5.0mg/kg稍大,这或许是引起副作用较多的原因之一。

由于重症Graves眼病的临床观察中，选择空白对照比较困难，所以本组的研究只能采用前后自身对照，若有条件，可以设药物对照，但是病人的病情十分严重时，以病人的利益出发,选择单纯的药物对照组就比较困难，这是本组观察的局限所在，也是重症Graves眼病临床研究的困难之处，有待于今后进一步探讨。

总之,环胞霉素A对于重症Graves眼病有一定的疗效,它与强的松合用效果更加明显,对于用其它方法效果不明显的病例可以试用环胞霉素A或这两种药物合用来治疗Graves眼病。

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